縦断的HRによる骨の質と量の減少の臨床観察

Oct 18, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 17960 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

高解像度末梢定量的コンピュータ断層撮影法 (HR-pQCT) は、骨疾患の早期診断に必要な体積骨ミネラル密度と微細構造を定量化する方法を提供します。縦断イメージングプロトコルおよび有限要素解析と組み合わせると、HR-pQCT を使用して、骨の形成と吸収（すなわち、リモデリング）、およびこのリモデリングと機械的負荷（すなわち、機械調節）との関係を組織レベルで評価することができます。ここでは、対側橈骨遠位端骨折患者 25 名が、ベースライン時と 9 ～ 12 か月の追跡調査時に HR-pQCT で画像化されました。16 人の患者には、骨代謝と二重の血液バイオマーカー測定に基づいて、カルシウム補給の有無にかかわらずビタミン D3 が処方されました。エネルギー X 線吸収測定法による画像に基づく標準的な骨量の測定値で、骨量の減少 (n = 9) または低下 (n = 7) が示されましたが、9 件はそうではありませんでした。微細構造変化に対するこのイメージングプロトコルの感度を評価するために、骨リモデリングの定量化のために HR-pQCT 画像を登録し、次に画像ベースの微小有限要素解析を使用して局所的な骨の歪みを予測し、機械調節の規則を導き出しました。リモデリング体積分率は、小柱および皮質の厚さと骨塩密度の両方の平均値によって予測されましたが（R2 > 0.8）、機械調節は腕の優位性とグループ分類によって影響を受けました（p < 0.05）。全体的に、縦断的な拡張 HR-pQCT 分析により、従来の測定では微妙すぎた骨の量と質の変化を特定することができました。

高齢者の約 10% が骨粗しょう症に罹患しており、同じ人口のさらに 40% が骨減少症に罹患しています 1,2。どちらの状態も、骨量が低く、衰弱性の高い骨折やしばしば生命を脅かす骨折のリスクが高いことを特徴としています。実際、骨の健康不良（股関節、脊椎、上腕骨近位部、橈骨遠位部）が原因で重大な骨粗鬆症性骨折を起こす生涯確率は、男性で 20%、女性で 50% です 3,4。しかし、骨減少症の患者は、骨の質と量がより微妙に低下しているため、診断も治療もされずに放置されることが多く 5,6 、さらなる骨変性を起こしやすくなります。臨床的に骨量が低いと認識されると、多くの場合、最初にビタミン D3 やカルシウムなどのサプリメントが推奨されます。骨量が増加または維持されない場合、患者には骨同化薬または抗吸収薬が処方されることがあります。しかし、これらの治療法は常に有効であるとは限らず、多くの場合、時間の経過とともに有効性が低下し、長期的には不良な結果が生じます。

潜在的な治療法の問題とは別に、骨粗鬆症または骨減少症の患者を支援する上での大きな障壁は、予防的スクリーニングの欠如です。臨床的には、骨量は、二重エネルギー X 線吸収測定法を使用して、橈骨、股関節、脊椎の骨塩含有量 (BMC、グラム単位) および面骨塩密度 (BMD、g/cm2 単位) を定量化することで測定されることがよくあります。 (DXA)。大規模な規範的かつ長期的に測定されたデータベースの作成により、DXA および BMD 測定の使用は、骨粗鬆症および骨減少症の臨床診断および管理における標準治療になりました。ここでは、若年成人の参照平均値 (T スコア) の上下の標準偏差として確立された診断閾値を使用して、患者を説明的なカテゴリー (正常 (T スコア ≥ − 1 SD)、低骨量または骨減少症 (T スコア) に分類します) -スコア < − 1 および > − 2.5 SD）、および骨粗鬆症（T スコア ≤ − 2.5 SD）7。しかし、臨床的に認められる骨量低下の最初の兆候は脆弱性骨折であることが多く、DXA による BMD の測定は骨折後まで処方されない場合があります 8。さらに、DXA による BMD 測定は、骨折リスク評価ツール (FRAX®) の個々の患者の危険因子と組み合わせた場合でも、効果的な骨折リスク評価ツールとして機能するために必要な感度が欠けていることが示されています 9、10、11。 FRAX の添加の有無にかかわらず、DXA の感度が欠如していることは、骨の質と微細構造が個人の骨折リスクの予測に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

骨減少症または骨粗鬆症の発症を示す、骨の質と強度のより微妙な変化をより適切に説明するために、骨の健康状態と骨折リスクを評価するための代替画像ベースの指標が導入されています。テクスチャベースの解析を使用して骨の微細構造を近似するための DXA ベースのツールである小柱骨スコア (TBS)14 は、BMD と FRAX の予後値を高めることが示されています 15,16。ただし、この技術は腰椎の 2D 評価のみを提供し、DXA14 よりも再現性が低いことが示されています。股関節または脊椎の臨床 CT 画像から骨の強度を測定するように設計された画像ベースの有限要素 (FE) 解析である生体力学的 CT 解析 (BCT) が、最近米国で骨粗鬆症の診断検査として承認されました 17。 BCT は、3D 患者の骨の形状と材料特性の両方を考慮して、患者を骨折リスクの低いカテゴリーと高いカテゴリーにうまく分類し、骨強度の包括的な測定値を提供するために使用されてきました 17,18。 BCT は骨の健康状態を評価するための強力なツールであるように見えますが、グループや施設ごとに実施方法が異なると、骨強度の予測も異なります。この変動性のため、BCT を使用した縦方向の変化の評価は絶対的な測定よりも堅牢です 19。しかし、各スキャンの放射線量が比較的高い（低線量股関節 CT の場合は 286 ～ 506 μSV）ため、BCT は無関係な臨床目的で取得されたスキャンの使用に制限されるため、縦方向 BCT が広範に使用される可能性は低いです20。

高解像度末梢定量 CT (HR-pQCT) は、低実効放射線量 (3 ～ 5 μSv) の新興画像診断技術であり、遠位部などの末梢部位での 3D 骨形態計測および体積 BMD21 を含む濃度計測の評価を可能にします。橈骨と脛骨。 3D での BMD の直接測定に加えて、これらの高解像度画像を使用して、コンパートメント固有 (つまり、皮質および小柱) の構造特性と、FE 解析による剛性や強度などの骨機械的特性の両方を評価することができます 22,23。国際的な患者コホートを含む研究では、HR-pQCT に基づく脛骨および橈骨の推定破壊荷重が、大腿骨頸部 DXA に基づく BMD および FRAX6 とは独立した、偶発的骨折の最も強力な予測因子であることが判明しました。さらに、皮質および小柱コンパートメントの変化を追跡できることにより、局所的な DXA ベースの測定ではこれまで認識されていなかった年齢関連 24,25,26 と疾患特有の特性 6,26,27,28 の両方が明らかになりました。しかし、局所レベルおよび組織レベルの測定では、HR-pQCT の機能が十分に活用されていません。HR-pQCT には、縦断イメージングプロトコルと組み合わせると、動的形態計測による骨リモデリングの微細構造解析 29 が含まれ、骨形成と吸収の直接定量化が可能になります。このリモデリングと骨の機械的負荷、すなわち機械調節との関連性の研究。現在まで、このような縦断的拡張 HR-pQCT 分析ツールが臨床的に関連する骨の質と量の変化を検出できるかどうかは、まだ徹底的に調査されていません。

この研究の目的は、縦方向の HR-pQCT イメージングと、人間の被験者の橈骨における関連するリモデリングおよび機械調節解析の応用を調査することでした。我々は、これらの長期にわたる拡張分析により、従来の臨床方法と比較して、骨の微細構造とミネラル密度（つまり、質と量）の評価に対する感度が向上すると仮説を立てました。この分析では、骨量が正常である患者と骨量が低い患者の 3 つのグループの患者の縦断 HR-pQCT 画像を利用しました。これらの患者は、サプリメントを処方されていないか、カルシウムサプリメントの有無にかかわらずビタミン D3 を処方されていました。 3D イメージングは、骨の健康状態の臨床診断と長期管理に役立つでしょう。これらの方法は、骨減少症および骨粗鬆症のリスクがある患者の骨の微細構造の変化をより正確に評価する手段を提供し、既存の臨床評価技術の現在の限界を克服する可能性があります。

25人の被験者のうち、ベースラインでの血液ベースの骨マーカーの低値（カルシウム、25-ヒドロキシビタミン D [25(OH)D]、副甲状腺ホルモン [PTH])。何らかの形のサプリメントを処方された16人の被験者のうち、9人は大腿骨、腰椎、または橈骨のTスコアが-2.5（LowSupp）未満でなく、7人はこれらのTスコアの少なくとも1つが-2.5以下（OPSupp）でした。（表1）。ベースライン値を調整した後、撮影間隔も年齢も介入後の値に統計的に有意な影響を与えませんでした。したがって、これらはさらなる分析から除外されました。

3 つのグループの被験者は、橈骨および腰椎の T スコア、皮質骨密度 (Ct.BMD) 値が異なりましたが、骨の質または量の他の尺度には差がありませんでした (表 2)。グループ、評価対象のアームの優位性、性別を ANCOVA で共変量として調査しました。グループは、介入後の調整平均小柱厚さ (Tb.Th) にほぼ有意な影響を与えました (表 3)。ここで、NoSupp (0.223 ± 0.001) は LowSupp (0.218 ± 0.002、p = 0.038、2.3% 減少) よりも調整平均 Tb.Th が有意に高かったが、OPSupp (0.221 ± 0.002、p = 0.68、0.9% 減少) ではありませんでした。同様に、性別は調整後の平均皮質厚さ (Ct.Th) に大きな影響を及ぼしました (表 3)。男性は女性 (0.810 ± 0.034、p = 0.025、15.5%) と比較して男性の Ct.Th が有意に高かった (0.946 ± 0.048)。削減）。評価された腕の優位性は、静的形態計測パラメータの介入後の値に大きな影響を与えませんでした。

皮質領域および小柱領域の形成および吸収体積分率は、石灰化骨密度閾値とともに増加しました（図 1）。標準化された骨塩密度閾値 320 mg/mm3 を使用すると、小柱形成、皮質形成および吸収に関してグループ間で全体的な差異が観察されました (表 2)。ただし、すべての結果を考慮すると、閾値に基づく差はどの体積分率でも有意ではありませんでした。

各石灰化密度閾値の形成および吸収体積分率は、120 mg HA/cm3 間隔で、海梁骨の場合は 200 mg ヒドロキシアパタイト (HA)/cm3 から 680 mg HA/cm3、皮質骨の場合は 920 mg HA/cm3 の範囲でした。

人口統計および平均形態計測値に対して評価する場合、皮質形成体積分率は、皮質吸収、平均 Ct.BMD、および平均 Ct.Th によって予測されました (表 4)。同様に、皮質吸収体積分率は、皮質形成、平均Ct.BMDおよび平均Ct.Thによって予測されました。小柱形成体積分率は、小柱吸収、平均総骨体積分率 (BV/TV)、および平均小柱骨ミネラル密度 (Tb.BMD) によって予測されました。逆に、小柱吸収体積分率は、小柱形成と平均 Tb.Th によって予測されました。

グループ、評価された腕の優位性、および性別は、ANCOVA における骨全体の見かけの圧縮剛性、皮質有効ひずみ、および小柱有効ひずみに対する共変量として調査されました。性別は、測定されたメカニズムのいずれについても、介入後の値に統計的に有意な影響を与えませんでした。評価された共変量はいずれも介入後の見かけの硬さには影響を及ぼしませんでした。介入後の皮質および小柱の有効歪みについては、腕のグループおよび優位性が介入後の値に有意 (p < 0.05) またはほぼ有意 (p < 0.10) な影響を及ぼしました。

皮質内では、グループは 10 パーセンタイルと 25 パーセンタイルに有意な影響を与え、5 パーセンタイルと中央値調整有効ひずみにはほぼ有意な影響を与えました (表 5)。 LowSupp と比較して、OPSupp は 10 パーセンタイル (LowSupp: 2020 ± 30 µɛ、OPSupp: 2140 ± 40 µɛ、p = 0.026)、25 パーセンタイル (LowSupp: 3050 ± 30 µɛ、OPSupp: 3210) で皮質調整有効ひずみが有意に高かった。 ± 40 µɛ、p = 0.011)、中央値 (LowSupp: 4750 ± 50 µɛ、OPSupp: 4940 ± 60 µɛ、p = 0.043) (図 2)。 5 パーセンタイルまたは 75 パーセンタイルの皮質調整有効歪みに関して、グループ間で有意なコントラストまたは有意に近いコントラストは検出されませんでした。腕は、25 パーセンタイルおよび中央値の皮質調整実効ひずみに重大な影響を与え、10 パーセンタイルの皮質調整実効ひずみにはほぼ有意な影響を与えました (表 5)。両手利き (A) 腕は、10 パーセンタイル (A: 2170 ± 50 µɛ、ND: 2020 ± 30 µɛ、p = 0.046)、25 パーセンタイル (A: 3210 ± 40 µɛ、ND: 3050 ± 30 µɛ、p = 0.011) および中央値 (A: 4940 ± 60 µɛ、ND: 4750 ± 50 µɛ、p = 0.043)。 25 パーセンタイルの皮質調整有効歪みについても、両手利きの腕は利き腕 (D) よりもほぼ有意に高かった (A: 3210 ± 40 µɛ、D: 3090 ± 30 µɛ、p = 0.071)。

介入後の機械的特性と、NoSupp、LowSupp、および OPSupp の遠位半径内の調整された平均値。全骨の見かけの硬さはグループ間で異なり、治療とともに減少し、DXA スコアが悪化しました。最低の介入後の調整平均は LowSupp で検出されました (左)。離散パーセンタイル (10 番目、25 番目、および 50 番目) として表される皮質 (中央) および小柱 (右) の有効ひずみ分布は、皮質内の LowSupp と OPSupp の間の介入後調整平均の違いを明らかにします。 (*) はグループ間の有意な対照を示します (p < 0.05)。

小柱領域内では、グループは 5 パーセンタイルと 10 パーセンタイルの調整後の有効ひずみに大きな影響を与えました (表 5、図 2)。ただし、ペアごとの比較ではグループ間に有意差は検出されませんでした。腕は、75 パーセンタイルの小柱調整有効歪みに重大な影響を与えました (表 5)。両利きの腕（8550 ± 170 μɛ）は、小柱領域内で利き腕（7990 ± 100 μɛ、p = 0.025）および非利き腕（8030 ± 80 μɛ、p = 0.042）の両方よりも有意に高い 75 パーセンタイル調整有効歪みを示しました。

99 パーセンタイル有効ひずみはグループ間で有意な差はありませんでした (NoSupp: 28000 ± 2300 µɛ; LowSupp: 29200 ± 2800 µɛ; OPSupp: 26500 ± 4200 µɛ)。そのため、全患者の平均 99 パーセンタイル (27900 µɛ) を使用して、機械調節分析用に各患者からのひずみデータを正規化しました。すべてのグループにおいて、骨形成の条件付き確率 (CP) は有効ひずみの値が高いほど大きく、骨吸収の CP は有効ひずみの値が低いほど大きくなりました (図 3)。これらの CP 曲線に基づいて、吸収と形成挙動のより高い確率に関連する株を分割する閾値が各患者について導出され、グループ全体で平均されました。 NoSupp は、LowSupp および OPSupp と比較して、平均吸収閾値 (9% ひずみ) が低く、平均形成閾値 (25% ひずみ) が高かった (両グループでそれぞれ 7% と 22%) (図 3)。ただし、3 つのグループ間では、どちらの閾値にも有意な差は検出されませんでした。決定された吸収および形成閾値に基づいて正しく分類されたリモデリングイベントを測定する正解分類率 (CCR) は、すべてのグループで同様でした (NoSupp = 0.408、LowSupp = 0.403、および OPSupp = 0.406)。これは、一貫した全体的なリモデリング動作を示しています。定性的には、有効ひずみがより高い領域は骨の分析領域内のより遠位に位置していましたが、骨リモデリングの明らかな局所的な傾向はありませんでした (図 4)。しかし、測定された力学およびリモデリングの局所的な変動により、より高い実効ひずみのより低いレベルの領域では、研究期間にわたって骨の質および/または量の増加、つまり形成が示される一方、より低い実効ひずみの領域では骨の質および/または量の減少が示されることが確認されました。 /または量、すなわち吸収（図4）。

NoSupp、LowSupp、および OPSupp グループの、機械的環境に対するリモデリング部位の条件付きリモデリング確率 (CP)。シミュレートされた 1% 圧縮からの有効 (Eff) ひずみとして定量化されます。正規化された Eff ひずみ分布を使用して、異なるひずみレベルで発生する形成 (オレンジ色で表示)、静止 (灰色で表示)、および吸収 (紫色で表示) のイベントの CP を計算しました。各グループの吸収優勢 (Rs) および形成優勢 (F) の確率に関連するひずみを分割する平均閾値は、NoSupp、LowSupp、および OPSupp についてそれぞれ左右の縦線で示されます (左の 3 つのプロット)。グループおよび患者固有の Rs および F 閾値により、高機械信号での骨形成と低機械信号での吸収との関連性が確認されました (右)。

代表的な参加者のリモデリング (上) と有効 (Eff) ひずみ (下) の 3D 再構成。有効ひずみの低い領域 (左) での吸収の顕著さと、有効ひずみの高い領域 (右) での形成が強調されています。

DXA は患者の骨量と骨量の評価に利用できるため、広く使用できますが、測定の精度は長期的な患者の評価に使用するには不十分です。この研究は、閾値に基づく骨形成および吸収体積分率（図 1）および機械調節戦略（図 3）におけるグループごとの違いを特定するための長期的拡張 HR-pQCT 解析の能力を実証しました。骨の質と量におけるこれらのより微妙な観察は、標準的な臨床分析 (つまり、DXA、静的形態計測など) を使用して特定するのは困難です。

一般に、T スコアは橈骨で最も低く、大腿骨で最大でした。さらに、橈骨と腰椎の T スコアは 3 つのグループ間で異なり、グループの定義に基づいて予想されたように、両領域の T スコアは NoSupp から OPSupp に減少しました。大腿骨は、骨折リスクの FRAX 計算の背後にある公式によって証明されているように、DXA ベースの骨量スコアリングの主なターゲットとなることがよくありますが 32、今回の研究ではグループ間で有意差が見られなかった唯一の部位でした。静的形態計測に関しては、平均 Ct.BMD についてグループ間で差異が観察され、LowSupp の Ct.BMD 値が最も高く、OPSupp の値が最も低かった (表 2)。 NoSupp の半径 T スコアは LowSupp よりも大きかったが、Ct.BMD が低かったため、これは、半径での面積 BMD の初期減少に伴って Ct.BMD が代償的に増加する可能性があることを示唆しています。研究期間中に観察されたTb.Thの変化は、グループによって影響を受けました（表3）。興味深いことに、Tb.Th のベースライン値は LowSupp と OPSupp で同一でした。ただし、LowSupp のみが介入後に NoSupp よりも大幅に低い調整平均値を示しました。対照的に、研究期間中に観察されたCt.Thの変化は性別の影響を受けました。皮質骨の形態計測における変化の大きさに基づくと、性別はグループよりも介入後の値に大きな影響を与えるようでした。これまでの横断的HR-pQCT研究では、正常患者コホートと病理学的患者コホートの両方における皮質骨形態計測における性別に基づく差異が明らかになり、男性は女性よりも一貫してCt.Thが高いことが明らかになった24、25、33。骨量が正常な患者と骨量が低く骨粗しょう症の患者を比較すると、女性患者コホートでは橈骨部の Ct.Th に有意な差が検出されました (正常 > 低および OP)34 が、男性患者コホートでは検出されませんでした (正常 = 低)およびOP)35。これは、性別が、本明細書で概説する方法を使用した骨減少症および骨粗鬆症の患者の形態計測的評価に非常に関連していることを示すであろう。

皮質の形成と吸収、および小柱の形成に関して、3 つのグループ間の差異が観察されました。 Ct.BMD と Ct.Th はどちらも皮質の形成と吸収の予測因子でした。 LowSupp は 3 つのグループの中で Ct.BMD が最も大きく、皮質領域での吸収と形成が減少する傾向を示しましたが、OPSupp は Ct.BMD が最も低く、小柱領域と皮質領域の両方で形成が増加する傾向を示しました。 Tb.BMDには差異は観察されなかったが、小柱形成と吸収の両方がTb.BMDとBV/TVによって予測され、小柱吸収もTb.Thと画像間隔によって予測された（表4）。他の 2 つのグループと比較すると、OPSupp は密度の増加に伴って小柱形成が増加する傾向を示し、一方 LowSupp は小柱吸収が増加する傾向を示しました。これらの結果を総合すると、質と量の両方が形成と吸収の体積分率を促進することを示していますが、この小規模で不均一なコホートではこの効果の詳細を定量化するのは困難です。骨のリモデリングを評価する以前の研究では、形態計測学および濃度測定に関する結果は評価されておらず 29、30、36、その代わりにリモデリングと年齢の関係が発見されています 37。ただし、骨の質と量は加齢とともに減少することが多いため、これらの以前の観察は間接的に我々の発見を裏付ける可能性があります。

平均剛性値は、骨量減少と骨機械的能力の低下を結びつける以前の研究と一致して、T スコアの悪化に伴って減少しました10、34、35、38、39。ただし、ベースラインの硬さを考慮した後では、グループ間に有意差は検出されませんでした。さらに、調査された共変量はいずれも介入後の剛性に重大な影響を及ぼしませんでした。ここでは、ベースラインとフォローアップの間の間隔が短すぎて、器官レベルでのメカニズムの違いを検出できなかった可能性があります。成人患者集団におけるHR-pQCTの臨床応用を評価するレビューでは、骨の強度（すなわち、剛性と破壊荷重）を評価する研究のうち、抗骨粗鬆症薬治療群とプラセボ群との間で有意な差が報告されているのは半数未満であり、試験の大部分は、 12か月以上26． 12 か月の追跡期間を設けた研究のうち、治療に応じた有意な変化が報告されたのは 1 件のみでした 40。現在の研究の結果と組み合わせると、これは縦断的 HR-pQCT 研究における最小フォローアップ間隔のガイドラインを確立する必要があることを示しています。

人骨の縦断分析における生体内ひずみ分布の変化を調査した研究はほとんどなく、多くの場合、領域の中央値または平均値に焦点を当てています 21,30,41。直接比較することはできませんが、この研究で得られた皮質領域および小柱領域におけるひずみ分布のパターンは、Johnson および Troy と一致しています 42。小柱の歪みの大部分は、皮質領域のものよりも低かった。ただし、おそらく個々の小柱が薄いため、ピークひずみは小柱領域で測定されました。また、高摩擦の圧縮境界条件の使用により、実際の生体内荷重環境が過度に単純化され、モデルのエッジまたはエッジ付近でのひずみ分布パターンの違いに寄与している可能性があります。それにもかかわらず、小柱区画から皮質シェルへの荷重伝達の一貫したパターンがすべてのモデルで観察されました。さらに、高摩擦圧縮境界条件は、HR-pQCT ベースの FE モデルの評価に最もよく使用され、既存の研究と今後の研究との相互比較が可能になります。組織レベルでは、皮質と小柱の両方の機械的特性においてグループの違いが検出されました。皮質領域内では、介入後の調整後のひずみ分布 (10、25、および 50 パーセンタイル) は、OPSupp と比較して LowSupp の方が低かった。小柱領域内では、最も低い（5 パーセンタイルと 10 パーセンタイル）調整されたひずみ値でグループの違いが検出されました。ただし、事後分析ではグループ間に有意差は検出されませんでした。検出された差は小さい (3 ～ 5%) ものの、これは形態学的分析では検出されなかったボクセルレベルでの石灰化の小さな変化を反映している可能性があります。材料特性はボクセル強度から直接導出されるため、密度が局所的にわずかに増加すると、モデル内の骨材料が硬化する可能性があります。境界条件が一定であるとすると、材料の剛性が変化すると、測定されるひずみが低下します。

これまでの画像研究では、非主半径と比較して主半径のマクロ構造および機械的特性が大幅に優れていることがわかっています43,44。具体的には、pQCT ベース (330 µm ボクセル) の研究からの骨面積と BMC、および HR-pQCT ベース (82 µm ボクセル) の研究からの皮質領域と破壊荷重は、支配的な半径でより高かった。最近では、第 2 世代 HR-pQCT (60.7 µm ボクセル) を使用して腕の利き腕を研究する研究でも、利き腕のマクロ構造および微細構造と機械的特性の大幅な増加が報告されています 45,46。両手利きまたは同等の腕利きを報告した研究は 1 件だけですが、そのように特定された参加者は 1 人だけでした 46。現在の研究では、腕の優位性は介入後の密度や形態学的パラメーターに影響を与えませんでした。介入後の力学に関して、両手利きの腕は、非利き腕（皮質：10、25、および50パーセンタイルの歪み、小柱：75パーセンタイル）および利き腕（皮質：25パーセンタイルの歪み、小柱： 75パーセンタイル株）。利き腕と非利き腕の間で介入後の反応に差は検出されなかった。今回の研究の参加者が調査されていない腕に骨折を負ったことを考えると、観察された違いは、毎日の荷重パターンまたは対側腕の使用方法の変化によって生じた可能性があります。利き腕骨折のある参加者（利き腕ではない対側腕）は、反対側の腕の使い方に習熟していない可能性があるため、活動と能力に対する全体的な影響が最も大きいと考えられますが、利き腕以外の骨折のある参加者（利き腕ではない対側腕）または両利きの人は、日常生活活動にほとんど影響を与えませんでした。したがって、両手利きの腕を利き手とする患者は、既存の習熟度および毎日の使用量の増加により、反対側の腕の活動が最も大きく増加した可能性があります。この刺激の増加が我々の結果を説明するかもしれない。ただし、両手利きの腕の利き手であると特定された参加者は 3 人だけであったため、この観察された効果を確認するにはさらなる調査が必要です。

正常な生理学的活動レベルが骨形成とFE由来の機械的刺激との間に有意な関係をもたらすことを発見した以前の研究と一致して、機械調節分析により、すべてのグループにおいて局所的な力学とリモデリングとの間の強い関係が明らかになった。グループと個人の両方の間で、吸収閾値と形成閾値の差の大きさ（つまり怠惰ゾーンの幅30）とこのゾーンの相対位置に傾向が観察されました。定性的には、NoSupp のレイジーゾーンが最も広く、LowSupp と OPSupp のレイジーゾーンはより狭く、しきい値はより低い実効ひずみ値にシフトしました (図 3)。この傾向を観察すると、LowSupp と OPSupp の患者は刺激（または刺激の欠如）に対してより反応しやすく、NoSupp の患者よりも骨のリモデリングを促進するために必要な機械的信号が少ないことが示唆されますが、この所見を確認するにはより大規模で潜在的により均質なコホートが必要です。。年齢は重要な要素ではありませんでしたが、今回の研究の最年少参加者2人はNoSuppグループに所属しており、どちらも他の参加者よりも形成と吸収の閾値が高く、怠けゾーンが広かったです。今後の研究では、参加者の活動レベルと年齢の違いに対処するための HR-pQCT ベースの機械調節分析の機能を調査する必要があります。

この研究には限界があります。まず、評価対象の参加者コホートの数は少なく、DXA による骨密度測定と血液バイオマーカーに基づくサプリメントの処方の組み合わせに基づいてグループ化されているため、このグループでは初期の骨の質と骨の質の影響を直接変換することはできません。これらの要素は個別に分析されていないため、量やサプリメント。さらに、入手可能な患者履歴が限られているため、患者が処方されたサプリメントをどの程度遵守したかは不明です。さらに、潜在的に関連する臨床因子（転倒歴、活動レベルなど）をこの評価に含めることができませんでした。しかし、比較的小規模な患者コホートであっても、この研究ではグループ間のリモデリングと機械調節のばらつきが観察されたため、患者の臨床評価において HR-pQCT の感度をさらに調査する必要があることが示されました。第二に、対側腕のリモデリングと機械調節は、骨折した腕の治癒過程と独立していない可能性があります。そのため、結果は骨折の重症度と、治癒中の対側腕への依存度の変化によって影響を受けた可能性があります。これは、骨折した腕が利き腕であるかどうかによって異なるためです。これに対処するために、観察された結果からこの要素を分離するために、評価された腕の優位性が分析の要素として組み込まれ、低値から中央値の皮質有効歪みに影響を与えることが判明しました。

縦断的 HR-pQCT では、閾値に基づく形成と吸収の体積分率における 3 つのコホート間の差異と、9 ～ 12 か月にわたる機械調節を駆動する要因を検出することができました。研究のサンプルサイズにより、集団ベースの所見を特定する能力は制限されていますが、結果は、拡張HR-pQCT分析により、骨の質と量を示す可能性のあるリモデリングおよび機械調節戦略の微妙な違いを検出できることを示しています。したがって、イメージング技術が利用可能になった場合、臨床医は現在の患者評価プロトコルを微速度撮影による微細構造イメージングと分析で補完することを検討する必要があります。具体的な臨床上の利点を明らかにするには追加の研究が必要ですが、長期にわたる拡張 HR-pQCT の使用は、将来の診断および治療戦略を改善し、骨の健康に対する患者固有のケア計画を推進する上で有望であることが示されています。

募集され、タイムラプス HR-pQCT 画像研究への参加についてインフォームドコンセントを与えた 25 人の被験者のサブセットが本明細書で分析されました (表 1)。すべての実験プロトコルは、インスブルック医科大学の倫理委員会 (UN 0374344/4.31) によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。インスブルック医科大学研究所で、カルシウム、25-ヒドロキシビタミン D [25(OH)D]、副甲状腺ホルモン (PTH) を評価するために血液サンプル (35 ml) が分析され、値は 2.20 ～ 2.55 の範囲が正常であると考えられました。カルシウムは mmol/l、25(OH)D は 75 ～ 150 nmol/l、PTH は 15 ～ 65ng/l であり、サプリメントの処方の決定は担当医師によって行われました。一般的な骨マーカーの値が低い患者には、ビタミン D3 (5 人の被験者) またはビタミン D3 とカルシウムの組み合わせ (11 人の被験者) のサプリメントが推奨され、患者の遵守が確認されました。単独で、ビタミン D3 の処方量は 2 週間毎日約 8000 IU (オレオビット D3、1 日あたり 10 ～ 20 滴)、その後残りの期間は毎日約 1000 IU (オレオビット D3、1 週間あたり 15 ～ 25 滴) でした。研究。併用サプリメントの処方量は、1 日あたり 400 ～ 1,000 IU のビタミン D3 と 500 ～ 600 mg のカルシウムで構成されていました（Maxi-Kalz、500 mg カルシウム、および Oleovit、～ 1,000 IU ビタミン D3; Calciduran、500 mg カルシウムと 800 IU ビタミン D3） ; または Cal-D-Vita、600 mg のカルシウムと 400 IU のビタミン D3)。被験者は全員 18 歳以上で、片側橈骨遠位端骨折を患っており、参加前にインフォームドコンセントが得られました。骨のリモデリングおよび機械調節に対する骨折治癒の複雑な影響を排除するために、対側の非骨折橈骨の画像のみが分析されました。

データは、骨折治癒を調査する無関係な研究の一環として取得されました。 HR-pQCT (XtremeCT II、Scanco Medical AG、スイス、ブリュティゼレン)半径は、骨折後 1 年目の 6 つの時点 (骨折後約 1、3、5、13、26、および 52 週間) で取得されました。標準的な臨床評価はインスブルック医科大学で完了し、骨全体 (Tt.BMD)、小柱 (Tb.BMD)、および皮質 (Ct.BMD) 領域の体積骨塩密度 (BMD) を含む両方の濃度測定指標が提供されました。骨体積分率（BV/TV）、骨梁数（Tb.N）、骨梁間隔（Tb.Sp）、骨梁（Tb.Th）および皮質（Ct.Th）領域の平均厚さを含む形態計測指標、各研究参加者の皮質空隙率 (Ct.Po)。二重エネルギー X 線吸収測定 (DXA) 画像は、大腿骨、腰椎、橈骨の骨折後 3 週間で取得され、各被験者の T スコアを定量化するために使用されました。 9〜12か月の間隔で撮影された対側橈骨の高品質画像（視覚的評価スコア、VGS47、1または2）を少なくとも2枚持っている参加者のみが、この研究への参加の対象とされました。

最高の画質 (VGS が低い) 47 と重複部分が最大の 2 つの画像を使用して、骨の形成、吸収、および静止状態を評価しました。前述したように 29、2 つの画像のうち早い方は、Python の SciPy 関数ライブラリを使用してイメージング座標系と位置合わせするために、3 次補間を使用して変換されました 48,49。次に、2 つの画像のうち後者を厳密に位置合わせし、2 つの画像間の平均二乗誤差に対して最適化されたピラミッドベースのアプローチを使用して、前の画像と位置合わせするように変換しました50。各画像の橈骨のマスクは、測地線アクティブコンターリング 51 を使用して生成され、スキャナーの製造元のソフトウェアを使用して皮質マスクと小柱マスクを生成するために使用されました。

画像は Python の制約付きガウスフィルター (シグマ = 1.2、トランケート = 0.8、サポート = 1.0) でノイズ除去され、200 ～ 920 mg ヒドロキシアパタイト (HA)/cm3 の範囲のしきい値が 120 mg HA/cm3 間隔で適用されました。海綿骨の石灰化密度が低いことと、より高い密度で測定された最小海綿骨体積に基づいて、海綿骨では 680 mg HA/cm3 を超える閾値が無視されたことに注意してください。以前の研究における小柱閾値としての使用に基づいて、320 mg HA/cm3 の閾値が分析の標準化された閾値として定義されました 52。次に、2 つの画像を比較して、各石灰化密度閾値で形成、吸収、または静止しているボクセルを決定しました。形成および吸収の体積分率は、以前の画像からの各閾値での骨体積と比較して計算されました。

重複して登録された HR-pQCT データを使用して、画像ボクセルを六面体要素 (Python 3.7) に直接変換することで、患者ごとに 2 つのマイクロ FE モデルを生成しました。 SciPy48 を使用してガウスフィルター (シグマ = 1.2、トランケート = 0.8、サポート = 1.0) 密度データから直接計算されたスケーリングされた線形弾性材料特性と、0.3 のポアソン比がすべての要素に割り当てられました。 CRAY XC40 (スイス国立スーパーコンピューティングセンター (CSCS)) の 180 個の CPU を使用して、軸方向の全高の 1% の変位を規定した高摩擦圧縮テストがすべてのモデルで実行されました。モデルの結果を使用して、経時的な対側橈骨の見かけの圧縮剛性を計算し、皮質骨および梁骨内の有効ひずみ (εEff) 分布の長手方向の変化を評価しました。スカラーひずみの尺度である有効ひずみは、ひずみエネルギー密度 (SED) と骨組織のヤング率 (E) から計算され、方程式 (1) を使用して骨の領域内の各ボクセルの密度から直接計算されます。 53、54。各骨コンパートメントの全視野ひずみデータは、研究期間中の NoSupp、LowSupp、および OPSupp グループ間の定量的比較を可能にするために、5、10、25、50、および 75 パーセンタイルでサンプリングされました。中央値または平均 εEff のみを報告する代わりに、ひずみ分布の形状をよりよく特徴付けるために、低、中央値、および比較的高いひずみパーセンタイルがサンプリングされました。

FE 分析の結果は、局所的な機械調節を評価するために、形成、吸収、および静止状態の骨の体積と空間的に相関していました。ここでは、骨表面で特定されたリモデリング事象について条件付き確率（CP）曲線が生成され 55,56 、局所的な機械的環境（εEff）と観察された形成、吸収、または静止事象が関連付けられました。各 FE 解析の有効ひずみ分布は、コホート全体の平均 99 パーセンタイルを使用して正規化し、リモデリングイベントごとに 1% ステップでビン化しました。 Schulte et al., 201355 に従って、グループおよびビンごとの正規化を使用して、各被験者グループの CP 曲線を計算しました。CP 曲線を使用して正しく特定されたリモデリングイベントの割合を測定する正解分類率 (CCR) は、53 でした。各グループ内の機械調節を要約するために計算されました。さらに、形成 (Tf) および吸収 (Tr) のひずみ閾値は、それぞれ形成または吸収が優勢になった時点で各被験者の CP 曲線から導出されました。

Python SciPy 関数ライブラリを使用して、骨の形成と吸収の体積分率と力学の違いを報告および評価しました 48。濃度測定および形態計測測定の平均と差を各グループの分析に使用しました。データの正規性は、正規性の Shapiro-Wilk 検定を使用して評価されました。データが非正規分布している場合、クラスカル・ウォリス一元配置分散分析 (ANOVA) を使用してランクのグループ間の差異を調査しました。

各グループの形態計測および力学に対する治療の効果を決定するために、R (R バージョン 4.0.4) で共分散分析 (ANCOVA) を実行しました。ここでは、介入後の測定値を予測するための共変量として、ベースライン測定値、グループ、イメージング間隔、年齢、性別、評価対象腕の優位性が含まれています 57,58。撮影間隔と年齢は連続変数として扱い、群（3段階：[0]NoSupp、[1]LowSupp、[2]OPSupp）、性別（2段階：[0]女性、[1]男性）、腕を設定した。 (3 レベル: [0] 両手利き、[1] 利き、[2] 非利き) はカテゴリ変数でした。介入後の値に有意 (p < 0.05) およびほぼ有意 (p < 0.1) の影響を及ぼしたすべての共変量について、ペアワイズ比較を実行しました。 Tukey の HSD 法は多重比較を考慮して適用され、結果の値は調整平均 ± 標準誤差として表されます。家族ごとの誤差が存在する場合は、ボンフェローニ補正または Tukey-Kramer を使用したダンの検定を使用して事後分析を完了しました。

形成および吸収の体積分率に最も大きな影響を与えるパラメーターを調査するために、人口統計、グループ、濃度測定および形態計測データ、DXA 測定の T スコア、および密度の変数を含む各体積分率に対して部分最小二乗 (PLS) 回帰を実行しました。 Python Scikit-Learn 関数ライブラリを使用したしきい値59。すべての変数は、分析前にスケーリングされ、中心に配置されました。モデルの予測力を計算するために Leave-one-out 相互検証が使用され、モデルコンポーネントの数は 1 つに制限されました。変数は、予測に対する変数の影響 (VIP) によって並べ替えられ、R2 値と同等の予測可能性の尺度である Q2 スコアが改善されなくなるまで、追加の変数を含めてモデルが繰り返し実行されました。予測の二乗平均平方根誤差 (RMSEP) が回帰の追加の尺度として含まれました。強化された縦断的 HR-pQCT の機能を探索したいという我々の願望のため、我々は 3 つのグループの限られたサイズに基づいて分析で選択した変数の数を制限しませんでした。

現在の研究内で分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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著者らは、スイス国立科学財団（320030L_170205）、マリー・スクウォドフスカ・キュリー補助金（協定841316）に基づく欧州連合のホライゾン2020研究革新プログラム、およびETH博士研究員フェローシップの財政的支援に感謝します。この研究は、プロジェクト ID s841 および s1070 の下でスイス国立スーパーコンピューティングセンター (CSCS) からの助成金によって支援されました。

Caitlyn J. Collins と Penny R. Atkins の著者も同様に貢献しました。

チューリッヒ工科大学生体力学研究所、チューリッヒ、スイス

ケイトリン・J・コリンズ、ペニー・R・アトキンス、ニコラス・オース、ラルフ・ミュラー

米国バージニア州ブラックスバーグ、バージニア工科大学生物医学工学および力学学部

ケイトリン・J・コリンズ

ベルン大学病院骨粗鬆症科、ベルン大学、ベルン、スイス

ペニー・R・アトキンス & カート・リップナー

科学コンピューティングおよびイメージング研究所、ユタ大学、ソルトレイクシティ、ユタ州、米国

ペニー・R・アトキンス

インスブルック医科大学、整形外科および外傷外科、インスブルック、オーストリア

マイケル・ブラウス

臨床医療部門 DePuy Synthes、Zuchwil、スイス

マイケル・ブラウス

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CJC と PRA は同様に研究に貢献しました。 CJC と PRA は研究を発案し、方法論を開発し、データを厳選し、分析を実行し、視覚化を生成し、原稿を作成しました。 CJC、PRA、NO がソフトウェアを開発しました。 MB、KL、RM がこの研究を考案し、監督しました。著者全員が原稿をレビューしました。

ラルフ・ミュラーへの手紙。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

コリンズ、CJ、アトキンス、PR、オーズ、N. 他縦方向の HR-pQCT 由来のリモデリングと機械調節による骨の質と量の減少の臨床観察。 Sci Rep 12、17960 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-22678-z

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受信日: 2022 年 5 月 11 日

受理日: 2022 年 10 月 18 日

公開日: 2022 年 10 月 26 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22678-z

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